1 概述

肺纖毛黏液結節性乳頭狀腫瘤(Ciliated Muconodular Papillary Tumors，CMPT)是一類新定義的潛在惡性腫瘤，目前國內外報道均較少，既往文獻報道病例未見復發和轉移。CMPT是一種在全球范圍都極為罕見的肺腫瘤，臨床醫生和病理科醫師認識不足，影像學和鏡下形態表現易誤診為肺部惡性腫瘤而導致過度治療，術中冷凍診斷有一定難度，最終確診需依賴于術后病理檢查。2002年日本學者Ishikawa等首先描述CMPT，發生于外周肺組織的良性或低級別惡性乳頭狀腫瘤，由纖毛柱狀細胞、杯狀細胞及基底細胞組成，存在惡性變潛能，并由其形態學特征命名。2015年世界衛生組織（WHO）呼吸系統腫瘤分類中未對該腫瘤進行描述。

2 臨床特征

臨床多見于中老人，平均年齡72歲，發病人群在60歲-80歲，年輕者偶有報道，男女比例無明顯差異，男性稍多，患者無明顯癥狀，吸煙關系不大，患者多因體檢或其它疾病偶然發現，少數可有咳嗽或胸悶不適等輕微癥狀。從地域上大多來自東亞，這可能與種族基因差異或易感性有關。CMPT多為單發，少數病例可伴發同側或對側肺腺癌，可能提示CMPT與肺腺癌在致病因素或發病機制等方面有一定的相關性。多位于肺的外周，各肺葉均可發生，右下肺野最為常見，一些病變靠近胸膜，位于周圍肺組織內毛玻璃樣或實性結節性病灶，實性或囊實性不規則結節，形態不規則，邊界模糊，部分可伴有中央空洞，術前極易被誤診為肺腺癌。病灶平均大小約為11mm，大多數小于15mm，目前報道的最大病灶為45mm。

3 病理學特征

典型CMPT的組織病理學特征為周圍肺組織單發的灰白或灰褐色黏液樣結節，位于肺外周的小結節，直徑0.2-2.0cm，平均0.5cm，邊界清楚，無包膜，切面呈灰白、灰紅色或灰黃色，質軟，富于黏液。其組織學形態特征如下：①腫瘤組織主要排列成或腺管狀乳頭狀結構，沿肺泡壁呈不連續地生長，取代正常肺泡上皮細胞，2種結構可混合存在，局部可呈貼壁狀生長，也可形成微乳頭狀結構漂浮在黏液物質內，部分區域可見貼壁樣及微乳頭狀結構。②腫瘤細胞包括基底細胞、纖毛柱狀細胞及黏液細胞3種按不同比例混合組成，少數病例以黏液細胞增生為主，或以基底細胞增生為主?；准毎挥诨讓?，呈單層排列或增生呈多層，起支架作用，部分區域可不連續，成簇的基底細胞甚至可以出現鱗狀上皮化生；纖毛柱狀細胞位于乳頭及腺管的表面，呈單層或多層，兩者混雜分布，比例不一；黏液細胞穿插分布于纖毛柱狀細胞和基底細胞之間；3種腫瘤細胞形態溫和，均無異型性，無核分裂象，無腫瘤性壞死；③腫瘤內及腫瘤周圍肺泡腔內充滿黏液，并形成黏液池，黏液池內可漂浮乳頭狀及微乳頭狀排列的腫瘤組織。④腫瘤間質纖維組織增生，常伴有淋巴漿細胞浸潤，黏液內可見泡沫樣組織細胞及多核巨細胞，少數病例間質炎癥細胞浸潤不明顯。⑤腫瘤總是與細支氣管動脈束相鄰，或穿入不成對的中型動脈。

肺CMPT免疫表型和特殊具有特征性，3種腫瘤細胞免疫組化表達不一致?；准毎磉_P63及P40，部分表達TTF-1，不表達CK7、NapsinA及SP-A，部分基底細胞間可見少量表達Syn及CgA的神經內分泌細胞；纖毛柱狀細胞及黏液細胞均表達CK7、CEA、CA125及MUC-1（部分區域MUC-1呈腔緣線狀著色，少數細胞弱表達TTF-1、NapsinA、SP-A及P63，不表達P40；少量纖毛細胞弱表達MUC5AC，而黏液細胞不表達MUC5AC；3種細胞均不表達CK20、CDX-2、MUC-2及SATB2；3種細胞Ki-67均呈低表達（文獻報道Ki-67一般不超過5%）。特殊染色結果:黏液細胞表達PAS和AB-PAS，彈力纖維染色可有肺泡原有的彈性框架結構破壞或缺失。

4 分子遺傳學

CMPT內存在多項基因突變，Lau等研究發現CMPT中存在BRAF、EGFR、KRAS、ALK、LDH1、CTNNB1、AKT等基因突變，其中BRAF基因的V600E點突變頻率相對較高。Kamata等報道10例中有8例發生突變，其中4例有BRAF-V600E基因突變，1例攜帶BRAF-G606R突變，3例檢測出EGFR第19號外顯子缺失；Liu等認為BRAF V600E有致癌特性且其在廣泛的人類腫瘤驅動中具有重要作用，認為是約40%的CMPT中的重要驅動突變，并報道1例有BRAFV600E和AKT1-E17K突變；Udo等報道的4例CMPT中，2例檢測到基因突變，1例為BRAF-V600E和AKT1-E17K突變，另1例首次檢測到KRAS-G12D突變。這些遺傳學改變進一步證實了CMPT的腫瘤本質，而非反應性增生或化生性病變。但目前這些突變基因與CMPT的發病機制及預后的關系尚不清楚，針對其基因突變的研究尚不足，關于該腫瘤的驅動基因尚不能完全明確，有待進一步研究。

CMPT究竟屬于良性還是惡性病變仍存在爭議。纖毛組織的存在一般認為良性；且CMPT無病理性核分裂象和壞死；某研究報道10例CMPT隨訪43個月無復發。這些都是良性病變的有力證據。但是CMPT具有驅動基因變異，有研究者比較經典型CMPT和非典型CMPT的驅動基因突變情況后發現，在11例經典CMPT中有8例驅動基因突變，驅動突變包括BRAF、EGFR、ALK，在非經典CMPT 病變中發現BRAF、EGFR和KRAS突變，提示它極有可能是一種腫瘤性病變。

5 發病機制

WHO(2015) 肺腫瘤分類中將肺腺瘤分為硬化性肺細胞瘤、肺泡腺瘤、乳頭狀腺瘤、黏液囊腺瘤、黏液腺腺瘤。肺腺瘤起源于自主支氣管至周圍肺泡的肺呼吸道上皮，而細支氣管起源的腺瘤未曾描述。CMPT有較多相似之處，這些病變是相互獨立的還是同一腫瘤處于不同階段和部位的表現，亦或惡性病變的前驅改變，仍有待證實。2018年Chang等在25例CMPT的形態學觀察、免疫表型及分子特征分析的基礎上對CMPT的概念提出修改，稱為細支氣管腺瘤(bronchiolar adenoma，BA)，將發生于周圍細支氣或肺泡、與CMPT形態學相似的良性乳頭狀腫瘤均歸類為同一譜系，認為這些腫瘤性病變是同一腫瘤譜系在不同部位及不同分化階段的結果。BA分為近端型和遠端型，而經典型CMPT類似近端型形態，提出修訂理由如下: 通過觀察腫瘤周圍肺組織內細支氣管的形態學和免疫表型，認為腫瘤組織可能起源于細支氣管；BA的分子特征和CMPT的分子特征無明顯差異，最常見的是BRAF基因突變，EGFR19外顯子的缺失和插入及K-RAS和H-RAS的突變。這一假設給我們提供了進一步研究CMPT的發病機制的思路。

關于CMPT的致病因素及發病機制尚未明確，目前有兩種假說: ①有研究認為CMPT具有最常見的驅動基因突變，包括BRAFV600突變和EGFR第19號外顯子的缺失。BRAF V600E驅動突變可以激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK) 途徑從而促進腫瘤細胞增殖，而細胞外信號調節激酶(extracellular signalregulated kinase，ERK)是MAPK 途徑的重要的組成部分，ERK的活化在各種腫瘤的發生發展中起著重要作用。研究發現在檢測到BRAF V600E突變的CMPT中未見ERK蛋白的表達，反應了細胞增殖信號通路受限，表明可能有其他機制參與CMPT中MAPK途徑的去活化，ERK的激活狀態可以解釋CMPT的良性行為。后續研究報道，CMPT伴有KRAS突變、ALK重排和AKT突變，從而證實了CMPT是腫瘤性的病變而非反應性病變。②Kashima等人通過組織學分析發現，正常細支氣管到CMP的過渡區，幾乎所有細胞均表達MUC1和MUC4，局灶表達MUC5。據研究報道MUC1和MUC4在中央支氣管和外周細支氣管上皮細胞中表達，而MUC5在直徑＜0.1mm的外周細支氣管中不表達，并且定位于細支氣管周圍。另外NapsinA可于Ⅱ型肺泡上皮細胞中表達，而CMPT中不表達，這些提示CMPT來源于細支氣管。多數研究認為CMPT具有纖毛細胞分化，這種通常提示為良性病變。因此以上假說表明了CMPT可能是起源于終末細支氣管的良性腫瘤性病變。此外有研究表明CMPT病例中有不少伴有癌癥病史，其中伴黏液腺癌者最為多見，此種現象可能提示CMPT是否具有某種致癌基因的改變和兩者是否存在相關性，仍需收集更多的病例資料以待進一步驗證。

6 鑒別診斷

CMPT須與多種肺良/惡性病變仔細鑒別，尤其是在術中冷凍病理診斷中。

①黏液腺癌：CMPT無包膜、腫瘤內部及周邊肺泡腔內充滿黏液、易形成黏液湖、沿肺泡壁呈不連續生長及形成乳頭及腺管樣結構、甚至微乳頭結構等特點，極易與其混淆。需仔細觀察腫瘤細胞的異型性、核分裂象、壞死及基底細胞的連續性等，尤其是黏液腺癌缺乏CMPT的3種細胞成分，尤其特有的纖毛細胞，在肺內病變中纖毛細胞被認為是良性病變較可靠的證據，術中冰凍時纖毛顯示不清，纖毛細胞難以辨認，故CMPT易誤診為粘液性腺癌。因此當遇到肺外周型小結節，富含黏液，腫瘤有多種細胞成分，且細胞無明顯異型性時，要考慮CMPT的可能性。此外基因表達方面亦可作為兩者鑒別點，CMPT經常表達BRAF突變，但在肺腺癌中卻很少有該突變。Udo等研究認為某些CMPT可能是侵襲性黏液腺癌的某種癌前病變，但該觀點尚需要進一步研究證實。

②具有纖毛結構的乳頭狀腺癌：1992年Nakamura等首先報道，作為重要的鑒別診斷在文獻中屢屢提及。一般而言具有纖毛結構被認為是良性的標志，但腫瘤的纖毛被覆上皮過于單一，且腫瘤細胞存在異型及核分裂象，而CMPT乳頭狀結構除被覆纖毛柱狀細胞外，還有黏液細胞，基底部基底細胞，細胞無異型性及核分裂象，免疫組化中CMPT的基底細胞表達P63及P40，都可用于鑒別二者。

③高分化乳頭狀腺癌：有明顯的乳頭狀/腺管結構，被覆細胞顯著的異型性、核分裂象及壞死、明顯的核仁，且缺乏纖毛柱狀細胞，較CMPT溫和的細胞形態易于鑒別。而CMPT乳頭狀結構除被覆纖毛柱狀細胞外，還有黏液細胞，基底部有基底細胞。CMPT纖毛細胞和基底細胞分別對TTF-1和p40呈陽性表達，而粘液細胞缺乏HNF4α表達，可與之鑒別。

④肺低級別黏液表皮樣癌：起源于支氣管粘膜的腺體及其導管，雖組織形態學與CMPT有相似之處，該腫瘤由由黏液樣細胞、表皮樣細胞和中間細胞3種腫瘤細胞構成。但黏液表皮樣癌好發于年輕人，且缺乏纖毛細胞，細胞有異型性，不表達TTF-1。

⑤乳頭狀瘤：WHO（2015）肺腫瘤分類將支氣管乳頭狀瘤收錄在良性腫瘤，包括鱗狀細胞乳頭狀瘤，柱狀細胞乳頭狀瘤和混合性鱗狀細胞和柱狀細胞乳頭狀瘤（混合性乳頭狀瘤），后兩種尤其是混合性乳頭狀瘤與CMPT的組織結構及細胞成分非常相似，老年人多見，60%患者吸煙，臨床表現為肺部阻塞性癥狀，常發生于支氣管腔內，伴有散在的淋巴漿細胞浸潤的纖維血管軸心的乳頭，乳頭被覆鱗狀上皮和柱狀上皮，兩者相互移行，鱗狀上皮可有輕度至重度不典型增生。柱狀上皮包括纖毛柱狀細胞、無纖毛柱狀細胞和黏液柱狀細胞，細胞無異型性及核分裂象，無壞死，背景中可見大量黏液，其組織結構及細胞成分均與CMPT非常相似。盡管發生部位與有差異，前者主要發生于大支氣管腔內，而后者發生于肺周邊部，但也有文獻報認為兩者很可能同一病變的不同譜系，其關系仍需進一步研究。

⑥肺外周型孤立纖毛腺性乳頭狀瘤（solitary peripheral ciliated glandular papillomas, SPCGP），Aida等首先描述3例SPCGP，是一種發生在細小支氣管的腺型乳頭狀瘤，老年人多發，幾乎均為不吸煙者。該病例在2015年被WHO歸類為罕見的發生于肺外周的腺性乳頭狀瘤，通過對比兩種腫瘤具有很相似的臨床病理學特點，SPCGP是發生于肺外周的孤立性小結節且部分病例位于細支氣管內，在鏡下可見到乳頭狀及管狀結構，被覆不同比例的纖毛細胞和黏液細胞，其下可見連續的基底細胞，與CMPT同樣不具有細胞和結構的不典型性、核分裂象和壞死罕見。有文獻報道黏液細胞表達Muc-5AC，纖毛柱狀細胞不表達Muc-5AC，這與CMPT相反。部分學者認為CMPT與SPCGP是同一類腫瘤，因此乳頭狀瘤與CMPT究竟是不同病變還是同一病變的不同譜系，目前還存在一定的爭議。

⑦細支氣管鱗狀上皮化生，該病變細胞成分與CMPT類似，多為鏡下觀察到的病變，多發于間質性肺疾病等炎性病變的基礎上，呈多結節性分布，組織結構較為單一，與細支氣管有延續性，通?；c未化生區域混合存在，一般不形成明確腫塊?；镊[狀上皮與CMPT外層的基底細胞形態相似，而未化生區域則表現為與CMPT類似的纖毛細胞和黏液細胞雙層結構，但是細支氣管鱗狀上皮化生組織結構比較紊亂，乳頭狀結構少見，杯狀細胞Muc-5A陽性，影像學無特異性表現。而CMPT多為影像學及肉眼可見的單發結節，組織結構較為復雜，形成乳頭狀或腺管狀結構。再者該病變的免疫組化MUC5AC呈陽性表達，而CMPT的黏液細胞多不表達。

⑧當患者有癌癥病史，尤其是腸源性黏液腺癌的病史，病理診斷時和轉移性腺癌的鑒別尤為重要。

7 臨床治療及預后

CMPT通常呈良性過程，目前未見復發和轉移病例，個別病例有浸潤性生長和基底細胞惡性轉化傾向。迄今為止，國外文獻報道的CMPT病例均采用手術切除，預后良好，未見局部復發及遠處轉移。臨床治療上尚未建立統一的治療規范，文獻中多采用肺組織楔形切除術，也有少數病例由于影像學和術中冰凍與腺癌鑒別困難，行肺葉切除術，系統性淋巴結清掃的意義并不大，所以目前該腫瘤合理的診斷和治療方式仍在探索中，其治療規范的建立有待對其生物學行為的進一步研究。

根據CMPT較為溫和的組織學表現及對已有病例的隨訪和觀察，目前認為CMPT是良性或具有低度惡性潛能的腫瘤，鑒于已報道的病例數較少及缺乏長期隨訪，對CMPT確切生物學行為的定性，仍有待于更多的病例研究和長期觀察。

8 非經典型CMPT

但有CMPT也呈現出一定的惡性潛能特點，不完全符合CMPT的診斷標準，乳頭狀結構不明顯，黏液細胞或纖毛柱狀細胞缺如，但仍然有連續的基底細胞形成雙層上皮結構，被稱作所謂的非經典型CMPT，與腺癌具有較高相似性，所以極易診斷為腺癌，Chang等在2017年USCAP(the United States &Canadian Academy of Pathology)會上提出。目前非經典型CMPT的診斷標準尚未完全統一，其組織學形態特征如下：①腫瘤周邊肺泡結構破壞，出現間質纖維化；②腫瘤細胞沿肺泡壁貼壁樣生長；③出現微乳頭樣生長方式；④腫瘤呈不連續跳躍性生長方式；⑤無包膜、境界不清等。Miyai等人報道一例浸潤性的CMPT病例，在經典的CMPT形態學背景中可見有浸潤間質的梭形細胞成分，與基底細胞成分相延續，細胞核大而不規則，認為是CMPT中基底細胞的惡性轉化，由此可見對于CMPT的生物學行為仍需探索。

與CMPT的臨床特點和影像學對比發現，非經典型CMPT無明顯區別。肺非經典型CMPT相對單一的組織學結構與高分化腺癌的區別非常重要，鑒別難度可能更大，因為纖毛的出現見于良性腫瘤，而非經典型CMPT通常缺乏纖毛，在大部分為黏液細胞成分為主的病例中會增加誤診為黏液腺癌的風險。關鍵在于仔細觀察并識別連續的基底細胞，尤其在快速冰凍診斷中，另外非經典型CMPT瘤細胞溫和，缺乏壞死與核分裂象也是鑒別要點，同時還缺乏腫瘤性促間質反應。非經典型CMPT常見的BRAF，EGFR，KRAS基因突變類型，但突變頻譜無統計學差異。綜上所述非經典型CMPT在臨床經過、組織學表現及分子檢測結果上與CMPT相近，它更多可能是組織形態學分化上重現細支氣管至末端肺泡黏膜結構。因此非經典型CMPT與CMPT屬于一類病變家族，它的出現極大地擴展了CMPT的形態學譜系。然而基于CMPT命名要求，有研究建議使用“so-called non-classic ciliated muconodular papillary tumors”命名來彌補這樣的不足，同時也有研究推薦使用“細支氣管肺泡上皮腺瘤”來囊括這一譜系病變。

9 小結

 CMPT作為一種新近發現的肺部腫瘤，由于其發病罕見，國內外報道的病例數并不多。CMPT為發生在外周肺纖毛柱狀上皮細胞來源的良性或具有低度惡性潛能腫瘤。雖然我們對CMPT的臨床病理學特征、分子生物學特點及預后有了一定了解，但對于CMPT 的發病機制及預后轉歸仍有待于更多樣本的深入研究。希望胸外科醫師及病理科醫師可提高對該疾病的認識，盡可能避免在臨床工作中出現誤診。

圖1 影像學，腫瘤位于外周小結節，圖2 低倍鏡下腫瘤組織主要排列成腺管狀或乳頭狀結構，沿肺泡壁呈不連續地生長，圖3 高倍鏡下腫瘤細胞包括基底細胞、纖毛柱狀細胞及黏液細胞，這3種腫瘤按不同比例混合組成；圖4 纖毛柱狀細胞CK7強陽性，圖5 纖毛柱狀細胞TTF1弱陽性，圖6 基底細胞P63核陽性。

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