1、 概述

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma，ACC)是一類涎腺常見的惡性上皮源性腫瘤，最早被稱為“圓柱瘤”，頭頸部多見，也可見于外耳道、食管、乳腺與肺及支氣管、前列腺及女性生殖道等器官。肺腺樣囊性癌(pulmonary adenoid cystic carcinoma，PACC)是一種少見的肺低度惡性腫瘤，與黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma，MEC)和上皮肌上皮癌（epithelial myoepithelial carcinoma）等同屬于唾液腺型腫瘤，為第二常見類型。1859年由Billroth等人首次報道，主要發生在氣管及主支氣管,腫瘤呈浸潤性生長且易早期侵犯神經，預后不佳，以篩狀及管狀生長方式為主，周圍有多少不定的黏液和豐富的透明變性基底膜樣細胞外基質，腫瘤細胞襯附導管上皮和肌上皮的分化特征。

2、 臨床特征

PACC起病隱匿，生長緩慢，臨床癥狀出現較晚，且缺乏特異性，易誤診為支氣管哮喘，發現時已處于臨床晚期，腫瘤無法切除，導致預后不良。發病率及預后與是否吸煙無關。PACC發病率低，占原發性肺腫瘤的0.1%-0.5%。男女發病無明顯差異，發病年齡多在40-50歲，平均年齡45歲左右。PACC來源于支氣管黏膜腺體的黏液分泌細胞，90%起源于氣管、支氣管主干或肺葉支氣管腔內，多發生在第6級支氣管以上，近中心有黏液腺結構的氣管或支氣管內。

PACC臨床表現缺乏特異性，進展緩慢，早期多無癥狀，僅出現刺激性干咳，多為體檢無意發現。當管腔被腫瘤阻塞約50%時才會出現喘息與呼吸困難，已處于臨床晚期故導致預后不良。主要臨床表現慢性咳嗽、咳痰、咯血或痰中帶血、喘息、進行性加重的呼吸困難、聲音嘶啞、咽部異物感、發熱等并進行治療，從而造成誤診或漏診，從而延誤病情。有文獻報道為氣管腫瘤的第二位，約占33%。因此有長期刺激性咳嗽且陣發性加重、不明原因咯血、頑固性咽部異物感、進食梗阻者，臨床大夫均應提高警惕性，必要時行纖維支氣管鏡檢查及胸部CT檢查，以除外PACC的可能。

胸部X線片不易發現，因此臨床上易誤診漏診。胸部CT可發現管腔內外腫塊及管腔的狹窄程度，既往文獻依據CT表現將其分為廣基型、腔內腫塊型、腔內外腫塊型和浸潤型。而支氣管鏡下以結節樣、菜花樣、肉芽樣為主要表現。中央型多在支氣管壁上為灰白或褐色息肉狀，球狀或半球狀腫物，使支氣管黏膜增厚，也可黏膜下沿長軸或管周生長，在支氣管黏膜下沿長軸和管周形成彌漫性浸潤性腫塊；周圍型因無明顯臨床癥狀，多由體檢時發現，CT示邊界清楚的類圓形軟組織密度影。而明確診斷仍需借助于病理形態學。

3、病理形態學

腫瘤切面為柔軟的、通常帶有光澤的黏液息肉樣外觀，呈粉色或棕色，息肉樣腫物表面可有壞死。PACC一般情況下診斷并不困難，有3種組織學亞型，即實性、囊狀和管狀，但分級困難，因為腫瘤可能會顯示多種亞型的病理學表現，如病理學表現提示為實性，可能預后更差。鏡下腫瘤部分呈實性、管狀或篩狀結構，腺腔或篩孔中可見均質淡藍色黏液物；腫瘤間質可見黏液變性，有時透明變性顯著，則壓迫上皮性條索呈窄條帶狀；實性巢外周偶呈柵欄狀，如基底樣結構；腫瘤壞死及核分裂象不常見；侵犯神經是該腫瘤的一個特征。近年來有多篇ACC發生高級別轉化的病例報道，認為高級別轉化的病例更易淋巴結轉移，生存期不足1年，比實性型預后要差。高級別轉化的病例應具備的特點: ①缺乏肌上皮；②細胞核增大，較經典型核增大2-3倍; ③出現核多形性，核仁顯著。

免疫組化標記示腫瘤細胞呈導管和肌上皮表型，癌細胞細胞表達廣譜CK、CK8/18、CK7、S-100、Vimentin，但也表達SMA和P63等，而TTF-1、CD56、CK20及CgA不表達；CD117在92%的ACC中有表達，主要表達在細胞巢的內層細胞；周圍基質出現Ⅳ型膠原、laminin和硫酸肝素染色陽性。

Huo等在24例PACC患者通過Sanger測序法，ARMS法和二代基因檢測等行EGFR、KRAS、BRAF、ALK、PIK3CA、PDGFRA和DDR2突變檢測，均未發現基因突變檢測。然而也有個例報道存在EGFR基因突變和ALK融合基因，可嘗試靶向治療方案。有文獻報道對32例PACC患者腫瘤組織行KIT基因突變檢測，32例均表達陽性，且18例患者示所測腫瘤組織中50%出現KIT表達檢測陽性。近年來在ACC中發現特征性的染色體異常t(6；9) (q22-23； p23-24)，形成MYB-NFIB融合基因，導致Myb過度表達，并有研究發現Myb表達與ACC預后相關，是預后不佳的指標，但PACC還待大樣本量的深入研究。

4 、鑒別診斷

①轉移性ACC，主要是涎腺。根據臨床病史，不難做出診斷。筆者不久前曾在臨床外檢工作碰到1例，患者六年前有涎腺腫瘤病史，大體為多發性灰白色小結節位于肺實質，除外PACC。②支氣管的涎腺源性良性腫瘤，如基底細胞腺瘤和多形性腺瘤等，可局部出現類似PACC的管狀或篩狀結構，且均可表達上皮及肌上皮標記物。鑒別要點是看腫瘤的界限是否清楚，有無周圍組織的侵犯。③支氣管的涎腺源性的惡性腫瘤，包括MEC等，鑒別診斷的關鍵在于組織學形態，MEC存在黏液細胞、表皮樣細胞和中間型細胞，而上皮肌上皮癌則缺乏篩狀結構。④低分化鱗癌：與實性型PACC在形態學上易混淆，但在浸潤灶附近可見到鱗狀細胞原位癌成分，免疫表型CK5/6和P40彌漫強陽性，而CD117陰性。⑤基底細胞樣鱗狀細胞癌：一種預后更差的高級別侵襲性腫瘤，腫瘤細胞排列緊密，呈團塊狀或巢團狀，周邊基底樣細胞柵欄狀排列，部分腫瘤巢中可出現腺樣分化和灶狀壞死。免疫組P63和CK5/6彌漫陽性，而CD117多為陰性；而PACC腫瘤細胞巢中肌上皮細胞P63陽性，腺上皮表達CK7，且CD117恒定陽性，顯示二者在免疫表型上的不同。⑥小細胞神經內分泌癌：由小到中等大小的細胞組成，排列成未分化的片狀、條索狀和巢狀。細胞核質比高，核濃染，核仁不明顯或偶見嗜堿性核仁，病理性核分裂象常見，壞死、出血和擠壓的人工假象是其突出的特點，一般無PACC中典型的篩狀結構。免疫組化絕大部分CK陽性，多為經典核旁點狀陽性，90%以上病例TTF1陽性，有不同程度CD117陽性，Ki-67陽性率通常80%以上，神經內分泌標記物陽性表達。⑦黏膜無色素性惡性黑色素瘤：罕見，腫瘤組織結構及腫瘤瘤細胞形態變異大，可見上皮樣細胞、梭形細胞、透明細胞、漿細胞樣細胞等，胞質黑色素不明顯，核大圓形、核質比高，嗜酸性核仁和核內包涵體，瘤細胞可呈實體、腺泡狀及肉瘤樣排列，免疫組化腫瘤細胞表達S-100、SOX-10、HMB45、Melan A等標志物，CD117等也有不同程度的陽性。

5、 臨床治療及預后

PACC屬于低度惡性腫瘤，手術切除被認為是目前最有效的治療手段，但因發病部位與主支氣管密切相關，且其可沿氣道黏膜下神經束沿管腔爬行生長，導致大約30%手術患者可出現切緣陽性，易局部復發與遠處轉移。手術方式包括肺葉或全肺切除、支氣管袖狀切除+端端吻合術、支氣管內腫物局部切除+電灼腫物蒂部等，術后輔助放療可能有一定的療效，目前文獻存在爭議。目前已有5-氟尿嘧啶、順鉑、表柔比星、紫杉醇、吉西他濱單藥化療的評估，目前常用化療是含鉑的第三代化療藥物聯合的雙藥方案?；熌壳叭孕枰e累數據。

此外靶向治療方面值得探索，目前還沒有統一的認識。隨著分子靶向藥物的發展，對于晚期無法行手術、放化療患者，分子靶向藥物臨床試驗也在進行。目前已有伊馬替尼、吉非替尼、硼替佐米、拉帕替尼、西妥昔單抗的小型臨床試驗結果，然而目前臨床實驗結果均不甚理想。近年隨內鏡技術的普及及發展，支氣管鏡下介入治療開辟了新的途徑。

即使該腫瘤被認為是低度惡性腫瘤，但晚期患者可出現全身轉移及腫塊壓迫氣管導致使患者窒息死亡。該腫瘤也可出現遠處轉移，一般是原發腫瘤出現數年后再發生遠處轉移，可通過淋巴道轉移至縱隔淋巴結，腹膜后淋巴結；也可通過血道轉移至肝、骨、腎上腺等。對于能行完全切除者，患者其5年生存率為100%，其10年生存率為90%。對于不能行完全切除者生存期降低，5年及10年生存率僅為33.3%-53%。PACC預后不良相關因素主要包括: 腫瘤分期、陽性切緣、實性生長方式、高級別轉化、年齡＞60歲等。

總之PACC是一種易復發，常伴有晚期轉移的低度惡性腫瘤，其好發于氣管及支氣管，臨床上呈低度侵襲性，主要表現為干咳及痰中帶血；支氣管鏡檢查并活檢通?？色@得明確診斷；確診者首選手術治療并輔以放化療。

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圖1 腺管型PACC 圖2 篩狀型PACC 圖3 實體型PACC 圖4腫瘤細胞CD117陽性，EnVision法  圖5 腫瘤組織中肌上皮細胞P63核陽性，EnVision法 圖6 腫瘤組織中腺上皮細胞CK7陽性，EnVision法