子宮頸腺樣基底細胞癌臨床病理學特征
1、概述
子宮頸腺樣基底細胞癌(adenoid basal carcinoma,ABC)是一種罕見的子宮頸腫瘤,占宮頸惡性腫瘤中所占比例不足1%,1962年Tchertkoff等人首次發現在腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma,ACC)中存在一些異源性的嗜堿性細胞巢,直至1966年Baggish和Woodruff等首次使用ABC這一診斷術語,1985年van Dinh和Woodruff等提出ABC是獨立于ACC的宮頸腫瘤。女性生殖器官腫瘤學WHO分類(2014)中將ABC與ACC同時歸到子宮頸其他上皮腫瘤分類中,其ICD-O編碼為8098/3。目前國內外關于子宮頸ABC文獻不多,且多為個案或小宗報道。由于該腫瘤發病率較低,臨床癥狀及病理形態特點不典型,活檢診斷尤為困難。
2、臨床特征
患者多為50歲以上絕經后女性,好發年齡為40-70歲,少數病例發病年齡在20歲左右,目前文獻報道最年輕的患者為19歲。大部分患者無明顯癥狀,部分患者以陰道出血、宮頸脫垂及腹部腫塊而就診,因子宮頸細胞學檢測異常而就診,術后發現伴發ABC。少數患者有陰道水樣分泌物或白帶異味,肉眼觀察無明顯腫塊,多數可見子宮頸黏膜不同程度的糜爛,需注意的是ABC也可發生于宮頸息肉。ABC起源于子宮頸內膜的多潛能儲備細胞。血清CA125與CA19-9多在正常范圍內,宮頸細胞學檢查常顯示高級別鱗狀上皮內病變(HSIL)。
3、病理學特征
大體觀察ABC常無異常改變。鏡下在宮頸鱗狀上皮下的間質,腫瘤細胞多呈不典型小葉狀分布,呈巢狀或條索狀浸潤性生長,亦有局部腺樣結構或篩孔狀結構。腫瘤細胞呈立方狀、卵圓形或梭形,體積小,形態較一致,類似于基底樣細胞,細胞排列緊密,胞質稀少,可因糖原積聚而發生透明變,胞核深染,無明顯核仁,核分裂象罕見。腫瘤細胞巢常呈圓形或卵圓形,周邊細胞呈柵欄狀排列,多數是實性細胞團,中央可有腺樣分化,偶有鱗狀分化及輕度的間質水腫,多個小腺腔同時存在或形成篩狀結構進一步融合形成較大的空腔,腫瘤細胞巢可含有充滿壞死細胞碎屑的中央腔隙。ABC浸潤子宮頸間質,一般無間質反應,Kuroda等研究發現與正常子宮頸間質相比,ABC腫瘤內部間質內CD34陽性且CD31陰性的纖維母細胞數量減少,可能提示對腫瘤浸潤的早期間質反應。國內也有研究顯示部分病例腫瘤細胞巢周圍可見局灶性間質水腫及炎性細胞浸潤。
有文獻報道子宮頸ABC可單獨存在,偶可合并其他類型腫瘤如浸潤性鱗狀細胞癌、ACC、小細胞癌、癌肉瘤等。2005年Parwani等人回顧性分析33例ABC病例,其中19例為單純性,8例合并浸潤性鱗狀細胞癌,1例合并鱗狀細胞癌和小細胞癌,1例合并鱗狀細胞癌和ACC。少數病例可見脈管癌栓,罕見淋巴結轉移及遠處轉移的報道。
ABC通常表達CK5/6、p63和BCL-2等,而提示柱狀上皮分化的CK7和CK14等則陰性,具有鱗狀分化的癌巢表達CK5/6、CK14和p63等均呈強陽性表達。Ki-67特征性地在ABC不同區域呈現不同的陽性增殖指數,在表面上皮內病變區域和鱗狀細胞癌強陽性,鱗狀分化區域陽性指數也較高,在基底細胞樣區域和腺樣結構區域呈弱陽性。Jones等檢測80%ABC中p53呈弱陽性,并檢測出p53錯義突變,位于第7號外顯子編碼色氨酸。有研究顯示ABC和HPV感染有關,尤其是高危型HPV16、HPV18及HPV31感染。p16是細胞周期素依賴性激酶(CDK4和CDK6)抑制劑,作用于pRB基因,胞核高表達p16可阻止細胞從G1期進入S期,腫瘤細胞p16表達缺失;當HPV感染時,E7蛋白可抑制Rb基因活性,導致p16合成異常增加,表現為p16蛋白的異常核及胞漿陽性,可作為檢測HPV的替代物。
4、組織學起源
目前關子于宮頸ABC的組織發生尚不清楚,存在爭議,但越來越多的證據表明其起源于子宮頸內膜的多潛能儲備細胞。①鏡下觀察柱狀上皮下的儲備細胞形態呈基底細胞樣,在子宮頸鱗柱交界區中發揮重要作用,而ABC已被證實為伴發腺樣、鱗狀上皮樣、腺鱗樣及癌肉瘤樣成分的腫瘤;②在超微結構水平上也有腺樣(微絨毛)和鱗狀上皮樣(張力絲)結構;③ABC和儲備細胞均可表CK5/6和p63,而提示柱狀上皮分化的CK7、CK14則陰性。另外BCL-2被認為是來源于基底細胞、儲備細胞及不成熟鱗狀上皮的標志物之一,BCL-2強陽性表達也支持儲備細胞來源。此外高危HPV原位雜交及p16陽性,支持ABC發生可能與高危HPV感染有關。
5、鑒別診斷
子宮頸腺樣基底細胞癌主要需與ACC、腺樣基底細胞增生(adenoid basal hyperplasia,ABH)、基底樣鱗狀細胞癌、小細胞神經內分泌癌等鑒別。
①ACC:侵襲性較強,常見于涎腺,很少發生于女性生殖系統,其最常見的部位為子宮頸、前庭大腺及子宮內膜。ABC和ACC是由基底細胞樣形態和柱狀細胞分化的腫瘤譜系,二者均具有浸潤性生長方式,都可出現管腔樣結構以及鱗狀分化,均起源于子宮頸內膜的多潛能儲備細胞,在診斷中極易誤診,所以有必要對二者進行鑒別診斷。ACC更常表現為息肉樣腫塊,一般不伴CIN,倍鏡下腫瘤細胞常形成篩孔狀,細胞異型明顯,染色質粗糙,細胞核不規則,核分裂象更易查見,可見壞死,間質玻璃樣變,常見周圍神經累犯以及淋巴管浸潤,甚至遠處轉移。在免疫組化方面,兩者均可以表現為CEA、EMA、CK7陽性。Grayson等發現ABC中EMA、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白陽性;ACC則EMA陽性,而Ⅳ型膠原和層黏連蛋白陰性,通常CD117陽性。ACC與ABC有時也可同時發生,診斷需注意。
②ABH:ABH是一種有待進一步認識的宮頸病變,其起源于子宮頸鱗柱交界處柱狀上皮細胞下的儲備細胞。ABC及ABH均以巢狀分布為特征,腫瘤細胞巢小、實性,亦可有局部腺樣結構或篩孔狀結構,而ABH無深部浸潤,深度常1mm以內,無高危型HPV感染,免疫組化標記p16陰性,無鱗狀分化。ABC屬于高級別侵襲性腫瘤,由排列成巢狀的基底樣鱗狀細胞組成,異型性明顯,核分裂指數高,常見地圖狀壞死,角化珠罕見,偶爾可見單細胞角化。
③基底細胞樣鱗癌: 癌細胞巢形態上與ABC相似,但異型性明顯,癌巢邊緣不整齊,間質反應明顯,且者的增殖指數明顯高于ABC。免疫組化CD117陰性可助鑒別。手術方式及治療方案不同于ABC,故需要鑒別診斷。
④宮頸小細胞神經內分泌癌:與其他部位的具有相同的結構和細胞學特征,ABC細胞大小一致,細胞核大、胞質稀少,染色較深的腫瘤細胞形成不同大小的巢組成,易被誤診為神經內分泌癌,免疫組化染色神經內分泌標記物。如Syn、CgA、CD56和NSE等有助于鑒別診斷。
⑤ABC伴腺樣分化時會被誤診為腺鱗癌,一種含有腺癌和鱗癌成分的惡性上皮性腫瘤,但是腺鱗癌的癌細胞由異型更明顯的鱗狀細胞及腺細胞混合構成,可各自表達鱗狀細胞及腺細胞的免疫組化標記,可助鑒別診斷。
⑥普通型浸潤性鱗狀細胞癌: 當ABC伴有鱗狀分化時,不易與高分化鱗狀細胞癌鑒別。后者癌巢邊緣不規整,細胞異型性明顯,免疫組化有助于鑒別診斷。
⑦異位前列腺: 由于ABC組織形態與前列腺基底細胞增生有相似處,故也需與異位前列腺組織鑒別,前者免疫組化PSAP和PSA陰性。
⑧宮頸微偏性腺癌和中腎管腺癌:主要表現為腺樣結構。宮頸微偏性腺癌以深部浸潤、間質促纖維組織增生和異型增生的腺體為特點;中腎管腺癌常以腺腔內可見紅染的分泌物為特點。而ABC則表現為基底樣細胞浸潤性生長,ER陽性。
6、臨床治療及預后
單純ABC或僅合并CIN的患者,增長緩慢,浸潤和轉移罕見,預后良好,應根據患者年齡決定治療方式,生育期婦女且有生育要求者,可采用子宮頸錐切術并密切隨訪;對絕經后女性,應考慮全子宮切除,同時必須隨訪。但ABC合并有其他惡性腫瘤,治療方式及預后取決于其他腫瘤的組織學類型、臨床分期及其他臨床病理特征。目前尚無報道證實HPV感染和腫瘤浸潤深度是否會影響ABC患者的預后,尚有待于進一步的探討。
7、小結
總之單純型ABC生物學行為惰性,預后良好,近年來提倡僅行宮頸錐切即可。而伴發有其他惡性腫瘤ABC的預后則取決于合并的腫瘤成分及分期。雖然大多文獻報道無復發及轉移,但也對其腫瘤本質及浸潤性生長的生物學行為仍需觀察。單純性ABC為低級別惡性腫瘤,預后好,罕見轉移,所以有些作者提議使用腺樣基底上皮瘤(adenoid basal epithelioma,ABL)或腺樣基底細胞腫瘤,以免給患者造成壓力。
圖1大體宮頸未見明顯腫物,圖2宮頸細胞學檢測異常,HSIL圖3腫瘤細胞呈不典型小葉狀分布,呈巢狀或條索狀浸潤性生長,圖4腫瘤細胞CK5/6陽性,圖5腫瘤細胞p63陽性,圖6腫瘤細胞p16陽性;圖片來自于參考文獻7,8,9,10,11,如有侵權,請聯系刪除。
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