近20年，我國淋巴瘤已實現精準靶向免疫治療，治愈率大幅提升，國內常見的B細胞非霍奇金淋巴瘤，分子靶向藥利妥昔單抗+CHOP化療是國內外權威指南一致推薦的一線治療方案，研究顯示，臨床治愈率最高可達70%。但，要想取得高水平的治愈率并非易事，精準診斷是要跨越的第一道關?！?019淋巴瘤患者生存狀況白皮書》顯示，51%的淋巴瘤患者輾轉多家醫院后方得以確診，患者從初次診斷到最終確定所患亞型，平均耗費時長為2.5個月，并且有約43%患者曾有過誤診經歷。作為目前最為復雜的疾病之一的淋巴瘤，其亞型有近百種之多，如何精準診斷，是擺在病理學家面前的難題。

本期，《醫師報》將邀請我國著名淋巴瘤病理學家、CSCO抗淋巴瘤聯盟副主席、北京大學醫學部病理學二級教授高子芬教授，一起了解她眼中的淋巴瘤病理診斷“惑”與“解”。

兩次港大學習，誓做國內一流淋巴瘤病理醫生

“我從1992年，前后兩次去香港大學病理學系學習，當時感覺那里的淋巴瘤病理診斷工作做得非常好，我當時就暗暗下決心一定要努力做到：只要是淋巴瘤會診，就會想到要到北京大學醫學部病理學系，要找高老師來會診，拿到這個報告才會比較放心。”

但真正要做這個亞?？?，高教授才發現淋巴瘤真的不那么好“搞”，病理醫生身上還有為精準治療導航的“擔子”。但這也激發了高教授身上的倔勁，越難越要搞出名堂。

“現在我們知道淋巴瘤的診斷是不能單靠病理形態學，甚至簡單幾個基因的檢測，它應該依靠立體化、多層次的綜合分析來整合診斷，提高淋巴瘤精確診斷率。”高教授說。而20多年前，來找高教授會診的淋巴瘤患者一般都是帶一張HE染色的切片，很少帶免疫組化切片或蠟塊過來?，F在的患者來會診，除了會帶免疫組化大量的切片外，甚至都會帶PCR的報告、基因測序報告。此時病理科再能做的就需要深入了，除了檢測淋巴細胞起源，還可以檢測預后相關因素、分子分型、基因異常，而這些也都為臨床更精準、個體化治療及預后提供大量的有價值信息。

淋巴瘤的診斷一定要強調整合診斷，各種檢測信息不能割裂地看。“在國外病理科的概念與國內有比較大的不同，是包括檢驗、細胞形態學、流式等在內的。在我國綜合醫院，因為科室設置，病理只剩組織形態學這一部分了，細胞形態和流式等大都為獨立于病理科之外的血液科或檢驗科管理。在淋巴瘤診斷中很重要的流式細胞檢測、細胞形態學、細胞遺傳學、分子水平檢測報告，往往都獨立發出，從而帶來很多困惑。之前我是想辦法把所有結果找來，綜合分析，評估其可信度，再發一個整合的報告，如果有矛盾，會提出建議進一步完善哪個方面的工作，以協助確診，這對臨床指導意義非常強。”高教授解釋。

國內幾家血液疾病?？漆t院像中國醫學科學院天津血研所已經是這種診斷中心的統一建制，但血液病理學做到真正意義上的整合診斷路還比較長。高教授欣慰地說：目前我可以做到真正意義上的整合診斷了，因為在高博醫療集團北京博仁醫院診斷中心的建制就是學習美國梅奧醫院的科室建制的，血液腫瘤樣本的診斷流程就是從細胞形態學、流式及時的觀察分析，給出初步意見，并及時與相關診斷實驗室溝通，完善檢測項目，在盡短的時間里由血液病理專家發出整合診斷報告。“整合診斷報告全面、準確、及時，省去了臨床醫師再分析的過程，解釋了出現矛盾的原因，很受臨床醫師的歡迎。”高教授說。

“整合診斷是淋巴瘤診斷的趨勢，我們要加快步伐，繼續做下去。”

有靶向藥的靶點一定再三確認，不讓患者錯失良機

“現在淋巴瘤診治已從標準化診斷規范化治療，向精準診斷和精準治療發展，這一趨勢令人欣喜。對淋巴瘤診治最重要的里程碑是原研利妥昔單抗上市。淋巴瘤的診斷、病理學家的成長都是在這一時期逐步發展起來的。利妥昔單抗進入中國后，我國的淋巴瘤診斷水平也大大提高。”高教授回憶。利妥昔單抗是以CD20抗原為靶點的分子靶向藥物，也是全球首個用于腫瘤治療的單克隆抗體。利妥昔單抗+CHOP方案（R-CHOP）與單純化療（CHOP）相比，讓B細胞非霍奇金淋巴瘤有了治愈的希望。

進入靶向和免疫治療時代，藥物的療效提升，淋巴瘤患者已經可以用“治愈”表達治療效果。腫瘤在有了治療手段的的時候，病理診斷的壓力就會格外大?！?019淋巴瘤患者生存狀況白皮書》顯示，有約43%患者曾有過誤診經歷。但是誤診對于有靶向藥物的靶點，教訓會格外慘痛，因為這意味著，有希望治愈的患者錯失了治愈的機會。所以此時，病理醫生也面對著常人難以想象的壓力。

“做病理診斷的醫生一定要懂一些臨床，如利妥昔單抗針對有CD20表達的淋巴瘤患者療效是大家公認的，所以我們在檢測CD20的時候，結果不理想需要重復，原單位結果不理想需要室間重復，必須要獲得明確的結果，必須要真正區分是瘤細胞真的不表達，還是在組織處理過程中或染色過程中重要信息丟失導致的。”高教授說。“我們現在經常宣傳，對于有靶向藥物的靶點，陰性和陽性一定要非常清楚，所以，對診斷技術環節嚴格控制非常重要。”

“我有四個愿望  要一一變為現實”

“在1992年9月飛往香港的飛機上，我許下了四個愿望。”高教授的第一個愿望是成為一流的淋巴瘤病理診斷專家；二是與搞淋巴瘤的臨床醫生密切溝通，進行淋巴瘤病理檢查知識的宣傳，互相促進；三是建立淋巴瘤患者俱樂部，進行淋巴瘤的患教科普，提高患者對病理診斷報告分歧的理解，強調會診和重復性活檢的重要性；四是推廣和實踐淋巴瘤整合診斷，病理醫師要走出去，學習相關實驗室知識，不斷進步。高教授說以上是當時的想法，實現用了20多年，已經部分實現了，還是很欣慰了。隨著淋巴瘤病理會診量的增加，發現存在的問題主要是人員問題，需要加快亞?？平ㄔO的步伐。

北醫病理系血液病理研究室是90年代創建的，為全國乃至國外培養了不少優秀的血液病理醫師，在校的研究室人才隊伍強大，除高教授外，還有三名高年資病理醫師一直在業余時間進行淋巴瘤的會診工作，他們全部都是在國外進行了淋巴瘤的博士后學習，大家團結努力，不辭辛苦，每年完成5000多例的會診和臨床試驗的病理審核工作。通過這些年的體會，加快血液病理醫師的培養工作勢在必行，單純病理科的進修學習是遠遠不夠的，如何才能實現這個愿望呢？高教授說：“需要有政策、有計劃、有經費才可以落地實施。”

“非常幸運的是加盟到高博醫療集團后與他們的梅奧理念一拍即合，也可以融入整合診斷的流程。”高教授說，經過半年的努力，與中國醫學科學院天津血液病研究所聯合進行的項目終于啟動了，第一期培訓已經有2位具有病理學和腫瘤學碩士學位的年輕病理醫師參加，按照培訓計劃需要兩年時間完成血庫、檢驗、細胞形態學、流式、細胞遺傳、分子生物學，綜合血液科、兒童淋巴瘤科和成人淋巴瘤科的學習，病理科的學習分別在天津血研所和博仁醫院以及高教授兼職的機構完成，考核通過獲得血液病理亞?？频淖C書。培訓經費全部由高博醫療集團博仁醫院支付，科室及培訓人員不存在后顧之憂。兩年后他們學業結束我的全部愿望就都實現了。血液病理的精準診斷一直在路上，包括人才培養、新技術應用、結果的綜合分析、靶向藥物的應用及與臨床的密切溝通等等。任重道遠。

“血液病理醫生必須有全科病理的基礎，之后再做亞?？?。因為臨床遇到的患者不一定都是淋巴瘤，有些和淋巴瘤很像的臨床表現和病理類型，如未分化癌，小圓細胞類的肉瘤，治療手段完全不同。如橫紋肌肉瘤，是需要切除的，如果誤診為淋巴瘤，是完全不同的治療手段。所以全科病理的基礎對鑒別診斷非常重要。”高教授說。

高教授“我余年還有能力培養幾屆學生，為彌補我國血液病理醫生不足方面的盡自己的一份力。”雖已過了退休年齡，但高教授還在實現未竟理想的路上前進，這條路也是中國淋巴瘤病理診斷工作者正在走的路，他們的目標是更精準診斷，為臨床、為患者。

中國的淋巴瘤領域發展“一路高歌”，未來將會有更多的20年值得期待！原研藥物的每一次成功都來之不易，也會帶給世界更大、更美好的改變。原研利妥昔單抗（美羅華®）中國上市的20年，也是中國淋巴瘤治療實現與國際治療接軌，跨越式發展的20年。原研藥物為臨床、科研、患者、醫生帶來的改變，讓我們發現了原研之美，也更堅定了用藥物進步改變臨床治療、讓更多患者脫離病痛折磨的決心。

高子芬 教授：

北京大學醫學部病理學二級教授

博士生導師，享受國務院特殊津貼

從事病理教學、醫療和科研工作40余年

華人檢驗與病理醫師協會副會長

CSCO理事

CSCO抗淋巴瘤聯盟副主席

CSCO智慧醫療專家委員會委員

中國抗癌協會惡性淋巴瘤專業委員會常委

中華醫學會腫瘤專業委員會淋巴瘤學組委員

北京海思特醫學檢驗實驗室病理中心特聘專家

首都醫科大學臨床檢驗中心特聘專家